抑制CDK12/CDK13治療三陰性乳腺癌的新策略

    乳腺癌是女性中最普遍發(fā)生的癌癥之一，也是導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的腫瘤之一。其致病因素繁多，暫未徹底研究清楚。遺傳因素如基因突變是乳腺癌中常見的情況。較多的突變基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、TP53、PTEN等。
    根據(jù)乳腺癌的病理特征和浸潤性，通常分為三個(gè)類型：非浸潤性（原位型）、浸潤型和轉(zhuǎn)移型。目前根據(jù)標(biāo)志基因表達(dá)模式將乳腺癌分為五類。1：Luminal A型（ER和或PR陽性、HER2陰性、Ki67表達(dá)水平低）。2：Luminal B型（ER和或PR陽性、HER2陰性或陽性、Ki67表達(dá)水平高）。3：HER2高表達(dá)型（ER和或PR陰性、HER2和增殖相關(guān)基因表達(dá)水平很高）。4：Basal-like型（ER、PR、HER2全陰性，三陰乳腺癌）。5：Normal-like型（ER和或PR陽性、HER2陰性、Ki67表達(dá)水平低，與Luminal A型相似，但預(yù)后更差）。其中，約占20%比例的三陰性乳腺癌缺乏靶向治療靶點(diǎn)，手術(shù)和化療是主要治療方式，整體生存率比其他類型乳腺癌更差。

    2019年11月11日，國際頂級(jí)期刊Cancer Cell上報(bào)道了研究人員新開發(fā)的針對(duì)CDK12/CDK13的抑制劑，SR-4835，能有效抑制三陰性乳腺癌。
    Cyclin-dependent kinases (CDKs) 家族蛋白是一類參與細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄等一系列重要生物過程的絲氨酸/蘇氨酸激酶。其中CDK4/CDK6抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。在RNA PolII轉(zhuǎn)錄過程中，其重復(fù)序列中Ser-5的磷酸化是轉(zhuǎn)錄起始的關(guān)鍵，Ser-2的磷酸化則是釋放延伸和轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)的重要標(biāo)志。而CDK9、CDK12和CDK13催化Ser-2的磷酸化。此外，許多研究報(bào)道了CDK12與DNA損傷應(yīng)答相關(guān)?；贒NA損傷應(yīng)答通路在癌癥治療中的作用，作者探究了CDK12抑制劑在乳腺癌治療中的作用。

    THZ531是目前報(bào)道最多的的CDK12/13抑制劑，作者在其類似物中發(fā)現(xiàn)SR-4835有更好的親和力。通過結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)：SR-4835與激酶結(jié)構(gòu)域Tyr-815、Met-816、和Asp-819競爭性結(jié)合ATP。在與多達(dá)450種激酶的測(cè)試中，SR-4835對(duì)CDK12/13的抑制具有高度選擇性。增殖實(shí)驗(yàn)表明SR-4835能顯著抑制MDA-MB-231的增殖，并且效果略優(yōu)于THZ531。

    接下來作者探究了SR-4835抑制乳腺癌細(xì)胞的分子機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SR-4835下調(diào)DNA修復(fù)蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)DNA損傷和細(xì)胞凋亡。敲除CDK12/13也得到了與SR-4835處理相同的結(jié)果。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果表明DNA損傷應(yīng)答通路是該處理下差異基因的主要富集通路。最后，作者指出SR-4835協(xié)同誘導(dǎo)DNA損傷的化療對(duì)三陰性乳腺癌有更好的治療效果。