不同類型的T細(xì)胞的團(tuán)隊(duì)合作通過免疫療法促進(jìn)腫瘤破壞

    免疫細(xì)胞，通常也叫CD8 T細(xì)胞，它可以靶向破壞癌細(xì)胞，因而有望用于臨床治療。但是這個(gè)作用過程并不清楚。Alspach et al在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了另一種免疫細(xì)胞，又稱為CD4 T細(xì)胞輔助因子，它在免疫治療后輔助CD8 T細(xì)胞靶向腫瘤發(fā)揮著重要作用。本文于今年11月發(fā)表于Nature (IF:43)上。
    腫瘤細(xì)胞的突變會(huì)產(chǎn)生異常蛋白，這些異常蛋白的片段(稱為新抗原)主要與組織相容性復(fù)合體(MHC)分子在細(xì)胞表面結(jié)合。如果一個(gè)新抗原被CD8 T細(xì)胞識別，則可以靶向，并殺死任何表達(dá)新抗原的腫瘤細(xì)胞。然而，這種細(xì)胞毒性反應(yīng)可以被阻斷，例如通過腫瘤周圍的免疫抑制環(huán)境。免疫治療中免疫檢查點(diǎn)阻斷或免疫檢查點(diǎn)治療可以抵消這些問題，使CD8 T細(xì)胞對腫瘤產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。最近的研究表明CD4 T細(xì)胞可能在腫瘤靶向免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。
    Alspach和他的同事們試圖找出最低限度的免疫刺激新抗原需求來驅(qū)動(dòng)小鼠進(jìn)行免疫治療后的有效免疫反應(yīng)。作者研究設(shè)計(jì)了一種免疫系統(tǒng)通常不響應(yīng)的腫瘤小鼠，并對其進(jìn)行了改造以表達(dá)新抗原。使用計(jì)算預(yù)測方法鑒定出被CD8 T細(xì)胞識別的新抗原mLAMA4，被CD4 T細(xì)胞識別的命名為mITGB1的新抗原。在沒有免疫療法的情況下，這兩種新抗原在腫瘤中單獨(dú)或一起表達(dá)不足以引發(fā)針對腫瘤的有效免疫應(yīng)答。 但是，如果兩種新抗原均在接受免疫治療的動(dòng)物中表達(dá)，則腫瘤會(huì)消退。
    為了檢查這種反應(yīng)是否僅取決于新抗原的量，而不是兩種免疫細(xì)胞都需要新抗原識別，作者設(shè)計(jì)了小鼠腫瘤以表達(dá)兩種不同的新抗原，這些新抗原可以被CD8 T細(xì)胞識別，而不能被CD4細(xì)胞識別。這些腫瘤對免疫療法沒有反應(yīng)，表明成功的免疫反應(yīng)取決于需要存在新抗原觸發(fā)CD4和CD8 T細(xì)胞反應(yīng)。
    作者的分析表明，對mITGB1作出反應(yīng)的CD4 T細(xì)胞具有一種稱為T1型輔助細(xì)胞的CD4 T細(xì)胞的特征，可以增加CD8 T細(xì)胞的數(shù)量和殺傷活性。作者證實(shí)，與僅表達(dá)mLAMA4的動(dòng)物相比，如果腫瘤同時(shí)表達(dá)mLAMA4和mITGB1，則確實(shí)導(dǎo)致CD8 T細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞毒活性增加。
    Alspach及其同事還表明，如果先對即將死亡的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行疫苗接種，然后再植入表達(dá)mLAMA4和mITGB1的正在生長的腫瘤，那么如果疫苗中含有表達(dá)mLAMA4和mITGB1的腫瘤細(xì)胞，則移植的腫瘤將被最有效地排斥。
    為了確定CD4 T細(xì)胞是否除了疫苗接種過程中增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞的啟動(dòng)作用以外，還研究了在腫瘤部位是否需要mITGB1來進(jìn)行主動(dòng)的免疫反應(yīng)。他們在小鼠的一側(cè)植入了表達(dá)mLAMA4和mITGB1的腫瘤，又在相反的一側(cè)植入了僅表達(dá)mLAMA4的腫瘤，并用免疫療法對其進(jìn)行了治療（圖1）。正如預(yù)期的那樣，表達(dá)mLAMA4和mITGB1的腫瘤被免疫系統(tǒng)靶向并消退，但僅表達(dá)mLAMA4的腫瘤繼續(xù)緩慢生長。與表達(dá)mLAMA4和mITGB1的腫瘤相比，正在生長的腫瘤被較少的CD4 T細(xì)胞和較少的能夠識別mLAMA4的CD8 T細(xì)胞浸潤。

                                                           圖1T細(xì)胞協(xié)同驅(qū)動(dòng)免疫治療的有效抗腫瘤反應(yīng)
    這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腫瘤表達(dá)的新抗原是被CD4和CD8T細(xì)胞識別以產(chǎn)生對免疫療法的有效反應(yīng)。總之，這些數(shù)據(jù)表明，CD4T細(xì)胞不僅有助于啟動(dòng)CD8T細(xì)胞，而且還可以在腫瘤部位與CD8T細(xì)胞協(xié)同作用，從而在免疫治療期間維持有效的抗腫瘤應(yīng)答。但這種協(xié)作的機(jī)制尚待確定，作者認(rèn)為，干擾素-γ（IFN-γ）是一種稱為細(xì)胞因子的免疫信號蛋白，可能是實(shí)現(xiàn)這種合作的必要成分。 IFN-γ由CD8 T細(xì)胞和CD4輔助T細(xì)胞產(chǎn)生，可幫助應(yīng)對免疫抑制性腫瘤環(huán)境。驅(qū)動(dòng)iNOS表達(dá)，還需要CD8 T細(xì)胞，這提示這三種類型的細(xì)胞之間存在相互作用。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，先前的研究表明，CD4 T細(xì)胞中由IFN-γ觸發(fā)的巨噬細(xì)胞活化導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制。
    作者研究的腫瘤細(xì)胞表達(dá)向CD8 T細(xì)胞呈遞新抗原的I型MHC分子，但不表達(dá)向CD4 T細(xì)胞呈遞新抗原的II型MHC分子。在該系統(tǒng)中，鑒定向CD4 T細(xì)胞呈遞新抗原（例如mITGB1）的免疫細(xì)胞應(yīng)該是未來研究的主題。該過程可能涉及捕獲死亡后腫瘤細(xì)胞中的物質(zhì)并將其呈遞給II型MHC分子的抗原呈遞免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞。確實(shí)，樹突狀細(xì)胞是維持IFN-γ依賴性免疫治療反應(yīng)所必需的。
    作者研究的腫瘤細(xì)胞表達(dá)向CD8 T細(xì)胞呈遞新抗原的I型MHC分子，但不表達(dá)向CD4 T細(xì)胞呈遞新抗原的II型MHC分子。在該系統(tǒng)中鑒定向CD4 T細(xì)胞呈遞新抗原（例如mITGB1）的免疫細(xì)胞應(yīng)該是未來研究的主題?？赡苌婕安东@死亡腫瘤細(xì)胞中的物質(zhì)并將其呈遞給II型MHC分子的抗原呈遞免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞。確實(shí)，樹突狀細(xì)胞是維持IFN-γ依賴性免疫治療反應(yīng)所必需的。
    未來的研究可以調(diào)查是否應(yīng)開發(fā)針對CD4和CD8 T細(xì)胞的免疫療法以用于臨床。長期以來，了解和利用CD4 T細(xì)胞應(yīng)答進(jìn)行免疫療法的障礙一直是難以識別觸發(fā)此類應(yīng)答的新抗原，以及需要有足夠的工具來監(jiān)測這些應(yīng)答。 Alspach及其同事的工作以及其他的工作表明，這種情況正在改變。